Infertilidade x Imunidade

Infertilidade x Imunidade ??


Antes de tudo, precisamos esclarecer o que é e para
que serve nosso sistema imune. O sistema imune é o principal
mecanismo de defesa do nosso corpo contra agentes externos,
ou seja, que não fazem parte do organismo. Sendo assim,
existem células especializadas do sistema imune que
atacam agentes agressores, o que pode ocorrer tanto de forma
direta, ou pela produção de substâncias, como os anticorpos
e as citocinas, que são mediadores químicos fundamentais
na organização e no equilíbrio de todo o processo de
defesa.

Além de defender o corpo contra agentes externos infecciosos,
tais como vírus e bactérias, o sistema imune tem uma
importante função de vigilância em relação à presença
de células estranhas. Estas células “estranhas”, reconhecidas
como “não próprias” do nosso organismo podem ser tanto
células de órgãos transplantados (daí o risco de rejeição
e a necessidade de medicamentos imunossupressores em
pessoas que recebem algum tipo de transplante) como
células do nosso próprio corpo que sofrem modificações e podem
originar um câncer. É papel do sistema imune destruir
estas células logo no início e evitar que o câncer se
desenvolva. O processo costuma ser tão eficaz que nem
mesmo tomamos conhecimento de que isto acontece constantemente.
• O sistema imune e a gestação

Agora que entendemos as funções básicas do sistema imune,
precisamos parar um pouco para refletir sobre o que
acontece num momento muito especial da vida da mulher: a gestação.
Já sabemos que o sistema imune está sempre “de prontidão”
para atacar e destruir tudo o que não faz parte do nosso
organismo, ou seja, que tem características estranhas
a ele. Assim, é natural a pergunta: o que acontece quando
um novo ser, que tem metade de sua carga genética compatível
com o organismo do pai, começa a se desenvolver dentro
do útero materno? Por muito tempo, acreditou-se que o ambiente uterino
servia como uma barreira de proteção para que o sistema
imune não reconhecesse o feto como “estranho” e, assim,
não o destruísse. Hoje, já se sabe que não só este reconhecimento
ocorre como é necessário para um desenvolvimento saudável
da gestação.


ALOimunidade

Acredita-se que, para que uma gestação seja bem sucedida,
deve haver pouca compatibilidade genética entre a mãe
e o feto. Todos provavelmente já ouviram dizer que o
risco de malformações e de doenças genéticas é maior
quando existe parentesco entre o homem e a mulher. Isto
ocorre principalmente porque a consangüinidade aumenta
a chance de que um gene recessivo se expresse, caso
seja portado pelos dois membros do casal. Desta forma, a
diversidade
genética é o caminho encontrado pela natureza para que
a reprodução da espécie seja bem sucedida. Acredita-se
que o sistema imune materno possua mecanismos para reconhecimento
de um feto com carga genética diferente e, com isso,
consiga protegê-lo contra a destruição. Haveria, assim,
a produção dos chamados anticorpos bloqueadores que
protegeriam o embrião recém-implantado no útero. Este tipo de resposta
recebe o nome de aloimunidade. Quando não existe grande
variabilidade genética, por outro lado, entre o homem
e a mulher, mesmo que eles não sejam parentes, tais
anticorpos não são produzidos, deixando o embrião susceptível ao
ataque do sistema imune. Este seria o mecanismo para
evitar que fetos geneticamente semelhantes fossem gerados.
Entretanto, mesmo quando não existe parentesco entre
o casal, muitas vezes o sistema imune materno interpreta
o embrião como semelhante porque avalia apenas moléculas
(do sistema HLA) da membrana das células. Quando existe
um certo grau de semelhança entre o HLA materno e paterno,
tais anticorpos bloqueadores não serão produzidos. Isto
não significa que existe grande compatibilidade genética
entre o casal e que o risco de feto com malformação
é maior. Mas o embrião terá chances maiores de ser destruído
pelo sistema imune da mãe e o quadro clínico em tais
casos poderá ser o de abortamento de repetição. É para
tais casos que costumamos indicar um tratamento imunológico
baseado na utilização de vacinas produzidas com linfócitos
presentes no sangue do pai, que são injetados no organismo
da mãe com o intuito de estimular, por uma via diferente,
a produção de anticorpos contra o HLA paterno, que poderão,
assim, ter o efeito protetor numa gravidez subseqüente.
Esta é a teoria que justifica o tratamento de imunização
com linfócitos paternos (ILP) para casos de abortamentos
de repetição de causa aloimune.
A avaliação da presença de tais anticorpos é feita com
um exame denominado Cross-Match (realizado por Citometria
de Fluxo Quantitativa), que pesquisa a existência de
anticorpos contra linfócitos paternos no sangue da mãe.
Os resultados dos exames de Cross-Match são usados para
indicar o tratamento e para monitorizar a resposta materna
à aplicação das vacinas (ILP).

Produção de citocinas

Como já foi explicado, citocinas são mediadores químicos
produzidos por células e que são fundamentais para um
funcionamento adequado do sistema imune. Existem dezenas
de tipos de citocinas diferentes, sendo que cada uma
pode desempenhar diferentes funções. Acredita-se que
para que uma gravidez seja bem sucedida, a resposta
imune predominante deve ser a de produção das chamadas citocinas
Th2 (que levam a uma resposta imune principalmente humoral,
ou seja, baseada na produção de anticorpos). O prognóstico
da gestação pode não ser favorável se o tipo predominante
de resposta for a Th1, que estimula mais a ação direta
das células (resposta celular) em relação à resposta
Th2. Assim, casos de infertilidade podem se dever a
um desbalanço do equilíbrio Th1/Th2. Neste aspecto, acredita-se
que as vacinas com linfócitos paternos, além do mecanismo
de aloimunidade já explicado, também possam funcionar
através do direcionamento do sistema imune materno para
uma resposta predominantemente Th2. Tal efeito também
pode ser obtido pela administração de imunoglobulina
endovenosa.


AUTOimunidade

Embora o sistema imune de uma pessoa seja “adestrado”
a reconhecer substancias estranhas a ele (ditas “não-próprias”),
este mecanismo pode não ser perfeito. Algumas vezes,
componentes próprios do organismo podem ser reconhecidos,
levando à produção de auto-anticorpos. Estes auto-anticorpos
podem levar a quadros de inflamação e de aumento da
formação de coágulos no sangue, o que também pode levar a quadros
clínicos de abortamentos de repetição e, possivelmente,
de falhas da implantação do embrião (esterilidade sem
causa aparente e falhas repetidas em ciclos de fertilização
in vitro, por exemplo). É importante que fique claro
que o fato de conseguirmos detectar os chamados auto-anticorpos
em exames como dosagem de fator anti-núcleo (FAN) e
anticorpos anti-fosfolípides não significa que a mulher é portadora
de alguma doença auto-imune, como lupus e esclerodermia,
entre outras. Pode haver apenas um leve desequilíbrio
do sistema imune, cuja única manifestação clínica seja
a dificuldade para engravidar e/ou manter a gestação
até o final. Tais casos costumam responder bem ao tratamento
indicado.




• O fato anti-núcleo (FAN)

Os anticorpos anti-nucleares costumam indicar distúrbios
auto-imunes. A doença auto-imune que mais se associa
a sua presença é o lupus eritematoso sistêmico. A presença
de um FAN positivo, importante frisar este ponto, não
indica obrigatoriamente que a pessoa tem ou desenvolverá
o lupus. Pode indicar apenas alguma atividade auto-imune
que não causa nenhum problema fora do período gestacional,
mas que pode levar a fenômenos inflamatórios deletérios
em uma placenta em formação. A pesquisa de tais anticorpos,
portanto, se faz obrigatória em casos de infertilidade.
Quando presentes, a terapia com a utilização de medicações
com ação anti-inflamatória (corticoesteróides) costuma
dar bons resultados.


• Células NK

A sigla NK vem do inglês “natural killer”. As células
NK são células de defesa do sistema imune que tem a
função de reconhecer células estranhas ao organismo, células
infectadas por vírus ou com algum tipo de alteração
que possa levar ao surgimento de um câncer (participam ativamente
do mecanismo de vigilância imunológica). Atuam prontamente,
destruindo diretamente a células alterada pela injeção
de substâncias que levam à destruição de sua membrana.
Existe uma grande quantidade de células NK no endométrio
e um equilíbrio adequado de sua função é fundamental
no processo de aceitação ou não de um embrião. Vários
estudos já mostraram que quando a quantidade de células
NK ativadas é aumentada, aumenta o risco de que elas
venham a atacar o embrião, levando a quadros de abortamento.
Nestas situações, o tratamento imunológico baseia-se
na utilização de imunoglobulina endovenosa e tem o objetivo
de regular a ativação e o número de células NK, evitando
a destruição do embrião.
Estudos recentes mostraram que o próprio embrião, ainda,
participa do processo de regulação da atividade NK,
por meio da expressão, na membrana de suas células, de uma
molécula denominada HLA-G, que tem ação inativadora
sobre
as células NK.


• Anticorpos anti-tiróide

Os anticorpos anti-tiróide, até onde se sabe, não têm
uma participação direta na evolução da gravidez. Servem
apenas como marcadores de algum distúrbio imunológico,
já que fazem parte do grupo de auto-anticorpos. Alguns
estudos já mostraram pior prognóstico da gestação quando
eles estavam presentes, mas o mecanismo por trás desta
observação permanece desconhecido. A detecção de anticorpos
anti-tiróide, ainda, torna obrigatória a investigação
da função da glândula tiróide, já que se sabe que um
mau funcionamento da mesma afeta todo o metabolismo
corpóreo, que, quando alterado, pode ter repercussões indesejadas
sobre a gravidez.


• Anticorpos anti-fosfolípides

Fosfolípides são componentes normais das membranas de
nossas células. Existem vários tipos de fosfolípides:
cardiolipina, fosfatidil-serina, fosfatidil-inositol,
ácido fosfatídico, fosfatidil-etanolamina, etc. Anticorpos
anti-fosfolípides, assim, fazem parte do grupo de auto-anticorpos.
Quando presentes em títulos altos, podem levar a lesões
do endotélio, que é o tecido epitelial de revestimento
dos vasos sanguineos, e, como conseqüência, levar a
formação de coágulos dentro dos mesmos (recebendo o nome de trombos).
É fácil entender que a presença de micro-trombos em
uma placenta em formação é altamente prejudicial, levando
a áreas de infartos e impedindo as trocas materno-fetais,
resultando freqüentemente em abortamento. Alguns tipos
de anticorpos anti-fosfolípides, como o anti-fosfatidil-serina,
podem levar ainda ao ataque direto do tecido embrionário
no início da gestação, também resultando em perda da
gravidez. Para tais casos, o tratamento adequado com
medicações anti-coagulantes, como a heparina de baixo
peso molecular, costuma ter ótimos resultados em termo
de sucesso da gravidez.


Trombofilias hereditárias

Algumas mutações genéticas podem levar a alterações
de componentes do sistema de coagulação que resultam em
maior chance de coagulação do sangue no interior dos
vasos sanguíneos: são as trombofilias hereditárias,
que devem ser pesquisadas em casos de abortamentos de repetição.
Como exemplos deste tipo de situação, temos as mutações
do gene da protrombina, do fator V de Leiden, de gene
da metileno-tetrahidrofolato redutase, etc. O tratamento
também é baseado na utilização de drogas anti-coagulantes.


Como podemos perceber, existem vários distúrbios imunológicos
que podem prejudicar o desenvolvimento adequado de uma
gestação. Sabemos hoje que muitos casos de infertilidade
anteriormente classificados como esterilidade (ou infertilidade)
sem causa aparente (ESCA) se devem, na verdade, a distúrbios
imunológicos para os quais existe tratamento. Não se
admite mais, atualmente, que seja dado um diagnóstico
de ESCA sem que seja realizada uma avaliação imunológica
detalhada. Distúrbios imunológicos podem responder não
apenas por quadros de abortamentos de repetição, mas
também de falhas repetidas de implantação dos embriões.
Ou seja, mulheres que nunca engravidaram também são
candidatas à investigação imunológica.

Dr. Ricardo de Oliveira









Exames recomendados para investigação imunológica
Para o casal:

1. Prova cruzada (crossmatch)

Para a paciente:

2. Cariótipo de sangue periférico com bandas.
3. Dosagem das células NK (CD –3,+16,+56)
4. Pesquisa de Anticorpos anticardiolipina
5. Pesquisa do fator anticoagulante lúpico
6. Fator antinúcleo
7. Anti-peroxidase tireoideana
8. Anti tireoglobulina
9. Pesquisa de Mycoplasma no colo uterino
10. Pesquisa de Streptococus Beta hemolítico no colo uterino e na secreção vaginal
11. Pesquisa de Chlamydia no colo uterino
12. Sorologia para HIV I e II
13. Sorologia para HTVL I e II
14. Pesquisa de HbsAg
15. Anti HCV
16. VDRL
17. Sorologia para toxoplasmose
18. Sorologia para Citomegalovírus
19. Prolactina sérica
20. Glicemia de jejum e pós-prandial
21. TSH
22. T4-livre
23. Tipagem sanguínea: ABO e Rh
24. Teste de Coombs indireto
25. Pesquisa da mutação do gene do fator V de Leiden
26. Pesquisa da mutação G20210A do gene da protrombina
27. Pesquisa da mutação C677T do gene da metileno tetrahidrofolato redutase
28. Dosagem de proteína C e S
29. Dosagem de Antitrombina III.

Para o companheiro:

1. Sorologia para HIV I e II
2. Sorologia para HTVL I e II
3. Sorologia para Chagas
4. Solorogia para Lues
5. Pesquisa para Hbs-Ag
6. Anti-HCV
7. Tipagem sanguínea: ABO e Rh
8. Cariótipo de sangue periférico com bandas.